泌尿道透明细胞腺癌（CCA）是一种罕见的恶性肿瘤，累及肾盂的肿瘤在文献中很少，仅报道过5例患者。本文呈现了5例肾盂CCA患者，其中4例为女性，1例为男性。患者诊断时年龄在29至81岁之间，肿瘤大小在4.5至8.0cm之间。这些肿瘤与女性生殖道CCA以及起源于膀胱和尿道的CCA具有共同的形态学和免疫组化特征，包括细胞核大、核仁明显、核鞋钉样以及胞质稀少且透明。常见免疫组化结果包括，PAX8、CK7、HNF1β和Napsin-A呈阳性。一例肿瘤发生于混合性上皮和间质肿瘤背景中。另一例肿瘤在肾移植中发现，SV40免疫组化显示，肿瘤细胞BK病毒呈阳性。所有肿瘤均为TFE3和TFEB重排阴性，不存在TERT改变。随访时间有限，4例患者在最长20个月的随访中未出现复发，1例患者在随访25个月时死于未知原因。NGS显示，所有5例CCA均存在DNA损伤修复和染色质重塑通路相关基因（包括ATM、BRCA1、BRCA2、ARID1A、DICER1、SMAD4、NOTCH1）突变和MYC扩增。这些分子学发现强调了维持基因组完整性所需的基本细胞过程的失调。
研究背景
泌尿生殖道透明细胞腺癌（CCA）的特征是肿瘤细胞具有大细胞核、胞质稀少但呈透明至嗜酸性，且具有腺体、小管和乳头状结构，与苗勒管起源的CCA相似。其确切的组织学起源仍存在争议，一些假设认为其起源于中肾管或苗勒管、肾源性腺瘤或尿路上皮。CCA在泌尿道中是比子宫内膜样腺癌更常见的原发性肿瘤，通常发生在膀胱或尿道，少数发生在肾盂。免疫组化标志物，包括PAX2、PAX8、CK7、EMA、HNF1β、P504S（AMACR）和CA125，可能有助于诊断。
展开剩余88%对原发于泌尿道（大多来自膀胱和尿道）的苗勒管样肿瘤的分子特征分析发现，除了MYC扩增外，还存在PIK3CA、KRAS、APC、TP53、ARID1A、SMARCA4基因改变。本研究呈现了5例肾盂CCA患者，描述了他们的临床病理特征和分子检测结果。
研究结果
临床病理发现
5例肿瘤的临床病理特征见表2。女性患者占多数，4例为女性，1例为男性。患者年龄范围为29-81岁。最常见的临床表现是血尿，患者3和患者5有尿中排出血块的病史。患者4有20年的高血压肾病病史，10年前因良性肾肿瘤（嗜酸细胞瘤）接受了肾切除术，剩下的对侧肾脏无功能。随后，他接受了肾移植。在移植肾中偶然发现一个肾肿块。患者4和患者5有多个阳性淋巴结。所有患者在诊断时均无远处转移。这5例肿瘤具有共同的形态学特征，因此将一起描述（图1-5）。所有肿瘤均含有管状囊性/管状乳头状结构，具有高级别核特征和鞋钉样核。在患者1中，囊性为主的肿瘤内出现一个实性区域。囊性腔大小不一，内衬扁平至立方细胞，被显示卵巢型间质的纤维间隔分隔。这种形态学特征支持实性CCA病灶出现在肾混合性上皮和间质肿瘤（MEST）中的发现。患者4的肿瘤细胞显示出明显的核增大、显著的核仁、许多肿瘤巨细胞和频繁的有丝分裂。免疫组化（表1）显示肿瘤细胞SV40弥漫阳性。存在广泛的淋巴血管侵犯。背景非肿瘤性肾脏显示局灶性（2%）节段性至整体（8%）肾小球硬化和急性肾小管损伤的组织学特征，以及轻度间质纤维化和肾小管萎缩（III级中的I级）。未发现急性细胞排斥的迹象。邻近肾脏还发现了一个0.8cm的小透明细胞乳头状肾细胞肿瘤。肿瘤和邻近肾实质中未见多瘤病毒包涵体。通过免疫组化，5例肿瘤均显示PAX8、HNF1β核强标记，AMACR表达不一。除患者4外，其余肿瘤Napsin-A阳性。5例肿瘤INI1和FH均完整，2-琥珀酰半胱氨酸和GATA3均为阴性（表2）。患者1、2和4在初始诊断后13个月、7个月和20个月无疾病。患者3的随访时间较短，尚无有意义的随访数据。患者5在初始诊断后25个月因未知原因死亡。
表1
表2
图1
图2
图3
图4
图5
分子检测结果
荧光原位杂交显示，所有5例肿瘤TFE3和TFEB基因重排均为阴性。5例肿瘤的分子改变见表3。重要的是，所有肿瘤均未显示TERT启动子突变。
表3
讨 论
与膀胱类似，肾盂和输尿管的绝大多数（超过95%）癌症为尿路上皮起源。苗勒管型肿瘤为非尿路上皮起源，主要有两种亚型：CCA和子宫内膜样癌，这两种都与女性生殖道苗勒管型肿瘤相似。这些肿瘤可以单纯出现，也可以作为传统尿路上皮癌或尿路上皮原位癌中的异向分化存在。英文文献中大约报道了250例下尿路CCA，主要发生在膀胱或尿道。也有少数研究描述这些肿瘤发生于前列腺、前列腺周围组织和睾丸附件。目前仅记录了6例累及上尿路的CCA患者（5例在肾盂，1例在上段输尿管）（表4）。到目前为止，尚无与肾MEST相关的肿瘤以及与BK病毒相关性肾病相关的肾盂纯CCA的报道。据我们所知，这是首次对5例独特的临床恶性肾盂CCA进行综合临床病理和分子分析的系列研究。
表4
组织学上，肾盂CCA很难与肾小管起源的肿瘤相区分，尤其是乳头状肾细胞癌（PRCC）、分子定义的肾细胞癌（RCC）（包括延胡索酸水合酶和琥珀酸脱氢酶缺陷型、髓样、易位型）以及具有腺样分化的尿路上皮癌。免疫组化染色对于鉴别具有透明细胞特征的泌尿道肿瘤具有重要价值。CCA通常表达CK7、CA125、PAX8、AMACR、HNF1β、p53和Napsin-A，延胡索酸水合酶、琥珀酸脱氢酶、INI1表达保留，不存在TFE3和TFEB重排。与具有腺样分化的尿路上皮癌的鉴别仅靠免疫组化可能较为困难，因为相当一部分上尿路尿路上皮癌也表达PAX8。不过，形态学结合一系列标志物，如uroplakin、p63和高分子量细胞角蛋白（在尿路上皮癌中通常呈阳性，而在CCA中为阴性），以及Napsin-A和HNF1β（在CCA中通常呈阳性），有助于做出正确诊断。
大多数MEST是良性的，恶性MEST非常罕见。恶性间质或上皮转化在MEST中并不常见。肉瘤样转化比癌性转化更为多见。报道过3例罕见病例，恶性上皮成分包括具有子宫内膜样特征的腺癌、PRCC和大细胞神经内分泌癌。此外，一名偶然发现左肾肿块的61岁白人男性发展为恶性MEST，同时伴有PRCC和透明细胞RCC。到目前为止，文献中尚未报道过由MEST发展而来的CCA。
多瘤病毒与肾脏病变的相关性已有充分记录，尤其是在肾移植受者中，其再激活可导致肾病和潜在的泌尿系统恶性肿瘤。已报道了多种与多瘤病毒相关的肿瘤，包括尿路上皮癌、RCC和集合管癌，凸显了该病毒的致癌潜力。多瘤病毒在致癌过程中的作用涉及其大T抗原（Tag）使肿瘤抑制蛋白p53和RB失活，以及诱导染色体畸变和DNA甲基化改变的能力。尽管有这些发现，但文献中尚无与多瘤病毒相关的肾盂纯CCA的报道，凸显了这种诊断的新颖性和罕见性。Odetola等人报道了2例肾移植患者的多瘤病毒相关癌：1例为膀胱CCA，另1例为肾盂肾盏系统的微乳头状尿路上皮癌，二者均与长期多瘤病毒感染有关。这些恶性肿瘤通常分期较高，具有侵袭性，常表现出不同的组织学特征。Bertz等人的研究显示，5例表达多瘤病毒大Tag的肾盂尿路上皮癌中，有1例显示出广泛的苗勒管型CCA分化，同时伴有尿路上皮原位癌。该肿瘤的基因检测显示ATM（p.Lys1965fs）和RYR1（p.Arg4825Cys）致病性变异。
关于CCA分子发病机制的数据有限。对膀胱CCA的靶向外显子测序揭示，3例肿瘤存在PIK3CA致病性变异，其中2例还携带KRAS致病性变异。此外，一例尿道CCA的NGS发现了一种潜在新型NKRD28:FNDC3B基因融合，以及SMAD4和ARID2基因座的局部拷贝数缺失，同时还有38个体细胞突变，包括涉及ATM和ALK基因的突变。在我们的5例起源于肾盂的CCA肿瘤中，未观察到重现性体细胞突变。值得注意的是，患者1检测到ATM致病性突变（p.S891*），提示关键肿瘤抑制因子ATM蛋白截断导致的驱动突变。此外，该肿瘤还存在NTRK3错义突变，分类为意义未明的变异。患者2未发现明确的致病性突变。检出了GNAQ无义突变（p.Y101*），其致癌潜力不明确，DICER1突变（p.V693D）的意义在缺乏进一步功能证据的情况下也不确定。在患者3中观察到MYC扩增，这与其在多种癌症中作为癌基因的作用一致。MYC是一种转录因子，作为癌基因发挥作用，拷贝数扩增与基因表达增加相关，进而导致其靶基因的激活和肿瘤发生。同时还检测到一个BRCA1单核苷酸变异（p.D1546N）。有趣的是，胚系起源的该变异既往在未检测到其他BRCA1突变的遗传性乳腺癌家族中检出，提示该突变可能具有致病性。在该肿瘤中，其42%的变异等位基因频率（VAF）符合胚系状态。患者4存在2个明确的致病性无义突变，BLM（p.D606Vfs*11）和BRCA2（p.K1286del），提示它们可能是该肿瘤的驱动突变。还识别了ARID2、NOTCH1和NTRK3意义未明变异（VUS），其致病性尚未得到证实。
患者5检出已知肿瘤抑制基因SMAD4（p.H261*）致病性无义突变，VAF为24%。另外5个突变可能是肿瘤克隆中的乘客突变，它们的VAF较低，基于在ClinVar和OncoKB中未被明确分类为致病性突变，被认为是VUS。ARID1A p.L1080R变异涉及该蛋白（一种肿瘤抑制因子）的DNA结合结构域。因此，DNA结合结构域突变可能导致该蛋白功能异常，尽管此前尚未有相关报道。ERBB2/HER2 p.R814C突变的碱基位置改变了一个与p.G815R相邻的氨基酸，p.G815R是已知与结直肠和鳞状细胞癌相关的致病性变异。由于目前尚未有关于该突变致病性的报道，因此最好将其归类为VUS。
总之，肾盂CCA的特定基因图谱仍不明确，本研究呈现了5例肾盂CCA。独特的组织学发现，如管状囊性乳头状和/或实性结构、肿瘤细胞胞质透明至嗜酸性、核仁显著、鞋钉样细胞，以及特征性的免疫组化谱（HNF1β、Napsin-A、AMACR、PAX8阳性）有助于诊断。缺乏TERT启动子突变以及GATA3和p63阴性也有助于将CCA与尿路上皮癌区分开来。虽然我们的病例未显示出显著不良的临床结局，但这可能是由于随访时间较短，因为其他已发表的系列研究显示，这些肿瘤可能具有临床侵袭性（表4）。准确区分CCA与多种组织学相似病变是这一罕见实体分子特征描述的前提，对于理解其发病机制和开发更好的疗法至关重要。
参考文献：
Indulkar S, Ribeiro E, Osunkoya AO, Prieto-Granada CN, Giannico GA, Baraban E, Argani P, Matoso A. Clear Cell Adenocarcinoma of the Urinary Tract Primary to the Renal Pelvis: A Multi-institutional Clinicopathologic and Molecular Study of Five Patients. Am J Surg Pathol. 2025 Jan 1;49(1):51-61. doi: 10.1097/PAS.0000000000002320. Epub 2024 Oct 10. PMID: 39450999.
发布于：江苏省